近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心發(fā)現(xiàn)，NF-κB誘導(dǎo)激酶在抗腫瘤免疫中維持T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性。相關(guān)論文于2021年1月4日在線(xiàn)發(fā)表在《自然—免疫學(xué)》雜志上。

Metabolic reprograming toward aerobic glycolysis is a pivotal mechanism shaping immune responses. Here we show that deficiency in NF-κB-inducing kinase (NIK) impairs glycolysis induction, rendering CD8+ effector T cells hypofunctional in the tumor microenvironment. Conversely, ectopic expression of NIK promotes CD8+ T cell metabolism and effector function, thereby profoundly enhancing antitumor immunity and improving the efficacy of T cell adoptive therapy. NIK regulates T cell metabolism via a NF-κB-independent mechanism that involves stabilization of hexokinase 2 (HK2), a rate-limiting enzyme of the glycolytic pathway. NIK prevents autophagic degradation of HK2 through controlling cellular reactive oxygen species levels, which in turn involves modulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), an enzyme that mediates production of the antioxidant NADPH. We show that the G6PD–NADPH redox system is important for HK2 stability and metabolism in activated T cells. These findings establish NIK as a pivotal regulator of T cell metabolism and highlight a post-translational mechanism of metabolic regulation.

研究人員表明缺乏NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）損害了糖酵解誘導(dǎo)，從而使CD8+效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中功能低下。相反，NIK的異位表達(dá)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞代謝和效應(yīng)子功能，從而顯著地增強(qiáng)了抗腫瘤免疫力并提高了T細(xì)胞過(guò)繼治療的療效。NIK通過(guò)不依賴(lài)于NF-κB的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝，該機(jī)制涉及穩(wěn)定己糖激酶2（HK2，一種糖酵解途徑的限速酶）。NIK通過(guò)控制細(xì)胞中活性氧的含量來(lái)防止HK2的自噬降解，這反過(guò)來(lái)又涉及調(diào)節(jié)葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD），該酶介導(dǎo)抗氧化劑NADPH的產(chǎn)生。

研究人員表示，G6PD–NADPH氧化還原系統(tǒng)對(duì)于HK2穩(wěn)定性和活化T細(xì)胞中的新陳代謝非常重要。這些發(fā)現(xiàn)將NIK確立為T(mén)細(xì)胞代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并突出了代謝調(diào)節(jié)的翻譯后機(jī)制。

通過(guò)對(duì)小鼠的基因分型PCR ，顯示NIK-GFP在Map3k14 Tg等位基因和CreER中的PCR產(chǎn)物。利用他莫昔芬治療的Map3k14 + / + CreER（WT）和Map3k14 Tg CreER（iTg）在小鼠中NIK表達(dá)的免疫印跡分析，證明NIK調(diào)節(jié)T細(xì)胞衰竭和抗腫瘤免疫力。

T細(xì)胞通常以相對(duì)安靜的狀態(tài)存在，具有較低的能量需求和很少的細(xì)胞分裂。然而，在識(shí)別抗原后，T細(xì)胞開(kāi)始擴(kuò)增并激活糖酵解代謝途徑，以滿(mǎn)足執(zhí)行其免疫功能所增加的能量需求。這種代謝變化受到免疫檢查點(diǎn)蛋白（例如CTLA-4和PD-1）的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，它們可抑制T細(xì)胞的代謝。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以通過(guò)促進(jìn)新陳代謝來(lái)增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，T細(xì)胞在被激活后開(kāi)始產(chǎn)生稱(chēng)為共刺激分子的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可刺激新陳代謝和免疫反應(yīng)。NIK蛋白在許多這些共刺激分子的下游起作用。

NIK缺乏對(duì)糖酵解調(diào)節(jié)基因的mRNA表達(dá)和葡萄糖攝取沒(méi)有影響，但會(huì)促進(jìn)HK2的溶酶體定位。

在黑色素瘤模型中，NIK丟失導(dǎo)致腫瘤負(fù)擔(dān)增加，腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞減少，這表明NIK在抗腫瘤免疫和T細(xì)胞存活中起著至關(guān)重要的作用。

HK2的T細(xì)胞特異性缺失會(huì)損害T細(xì)胞代謝以及針對(duì)腫瘤發(fā)生和細(xì)菌感染的免疫反應(yīng)

研究人員認(rèn)為，NIK是一種新型的T細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)劑，其作用非常獨(dú)特。從生物學(xué)上講，NIK活性通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原途徑來(lái)穩(wěn)定HK2糖酵解酶，從治療的角度來(lái)看，我們能夠通過(guò)在這些細(xì)胞中表達(dá)NIK來(lái)提高臨床前模型中過(guò)繼性T細(xì)胞療法的療效。實(shí)驗(yàn)表明，NIK通過(guò)控制細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)，對(duì)于活化T細(xì)胞中的代謝重編程至關(guān)重要。新陳代謝增加會(huì)導(dǎo)致活性氧（ROS）水平升高，從而損害細(xì)胞并刺激蛋白質(zhì)降解。

NIK引起的G6PD磷酸化及其在調(diào)節(jié)HK2表達(dá)和T細(xì)胞代謝中的作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，NIK維持NADPH氧化還原系統(tǒng)，這是減少ROS積累的重要抗氧化劑機(jī)制。這進(jìn)而導(dǎo)致HK2蛋白的穩(wěn)定，HK2蛋白是糖酵解途徑中的限速酶。而如果沒(méi)有NIK，HK2蛋白將不穩(wěn)定，并且會(huì)不斷降解，這就需要NIK來(lái)維持T細(xì)胞中HK2的水平，向細(xì)胞中添加更多的NIK可以進(jìn)一步增加HK2的水平，并使糖酵解更加活躍。

Source: https://www.nature.com/articles/s41590-020-00829-6
期刊信息
Nature Immunology：《自然—免疫學(xué)》，創(chuàng)刊于2000年。隸屬于施普林格·自然出版集團(tuán)，最新IF：23.53
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