大腦和身體相互作用的復雜方式能夠影響健康的多個方面，從情緒到免疫功能。器官是免疫系統(tǒng)獲得性免疫分支中啟動反應所需活動的主要中樞，能夠處理一種針對特定致病因子的防御。脾臟作為淋巴系統(tǒng)的一部分，有助于免疫防御。

       脾臟的實質分為白髓、紅髓和邊緣區(qū)三部分。白髓由密集的淋巴細胞構成，是機體發(fā)生特異性免疫的主要場所。當抗原侵入脾引起體液免疫應答時，白髓內淋巴小結會大量增多。紅髓主要由脾血竇和脾索組成，紅髓內血流緩慢，使抗原與吞噬細胞的充分接觸成為可能，是免疫細胞發(fā)生吞噬作用的主要場所。邊緣區(qū)（MZ）位于紅髓和白髓的交界處，此區(qū)淋巴細胞較白髓稀疏，以B細胞為主，但有較多的巨噬細胞（Mφ），是脾內捕獲抗原、識別抗原和誘發(fā)免疫應答的重要部位。

       支配脾臟的神經主要是腹腔交感神經節(jié)后纖維，由脾門伴隨脾動脈進入脾臟，其中膽堿能神經除與脈管系統(tǒng)伴隨分布外，脾組織實質內也有分布，而且分布于不同結構的神經纖維相互連接。脾交感神經對脾臟免疫功能的影響主要表現(xiàn)為兩個方面：調節(jié)脾臟血液灌流量和脾免疫細胞功能。脾交感神經電生理活動與內毒素呈劑量依賴關系，內毒素劑量越大，脾交感神經電生理活動強度越高，潛伏期越短，脾臟血液灌流量越低，說明脾交感神經對內毒素的敏感性較高，能快速調節(jié)脾臟血流量，使之表現(xiàn)出相應的免疫反應。研究還發(fā)現(xiàn)全身發(fā)熱引起的脾臟交感神經沖動釋放，會引起脾臟細胞因子相關基因表達的改變，其中以IL-1、IL-6最為明顯，但對免疫功能影響的具體作用還不清楚。脾臟的神經纖維處于結構不斷重塑、功能不斷改建之中，這與機體不斷接受刺激，免疫系統(tǒng)與神經內分泌系統(tǒng)同時不斷地感受刺激、協(xié)調功能、作出應答和調節(jié)有關。

清華大學醫(yī)學院、免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調控體液免疫應答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。為神經免疫學研究拓展出了一個新方向。

       脾神經支配及其在T非依賴性反應中對漿細胞形成的影響缺乏，CRH神經元介導的漿細胞形成促進需要脾神經，脾神經活動能夠調節(jié)漿細胞的形成，從而調節(jié)獲得性免疫。

      手術去除小鼠脾神經后，消除了植物神經系統(tǒng)的輸入，并阻止了從大腦到脾的自上而下的控制。手術后，給動物注射抗原。產生靶向該抗原的抗體的漿細胞大量出現(xiàn)在未進行神經切除的“假”手術的對照小鼠中。在失神經的小鼠中沒有發(fā)生這種增加，表明脾神經活性調節(jié)漿細胞的形成，從而調節(jié)適應性免疫。

a – c，用于去神經手術的照片。假手術（d）小鼠和失神經（e）小鼠的整個脾臟橫截面， f，g，假手術（f）或去神經（g）小鼠在手術后1周的整個脾臟部分的代表性圖像

       藥理學、遺傳學實驗，發(fā)現(xiàn)B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。

      乙酰膽堿是植物神經系統(tǒng)的關鍵信號成分。B細胞表達一種稱為煙堿樣受體的乙酰膽堿受體，該受體的蛋白亞基，包括一個稱為Chrna9的蛋白。為了測試含Chrna9的煙堿樣受體在漿細胞形成中的作用，將可以產生免疫細胞的造血干細胞移植到經過處理以去除自身造血干細胞的小鼠中。NP-KLH免疫后13天在小鼠中經皮下注射乙酰膽堿氯化物或去甲腎上腺素酒石酸一水合物。從免疫后第8天到第12天，每天兩次按所示劑量服用。當移植的干細胞來自缺乏基因編碼Chrna9基因的小鼠時，注射抗原后這些動物產生的漿細胞要少于接受抗原注射并移植具有完整基因的干細胞的動物。該結果表明B細胞表達乙酰膽堿受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。

通過分析基因片段的DNA序列，PCR基因分型結果，完成AChR缺陷型小鼠的產生和乙酰膽堿類似物對乙酰膽堿結合的檢測。

       小鼠脾臟神經支配在T細胞依賴性而非T細胞非依賴性免疫反應中特別損害漿細胞的形成。以這樣的方式脾神經活性增強的漿細胞的生產，需要B細胞應答性乙酰膽堿通過α9煙堿受體介導，和T細胞表達膽堿乙酰轉移酶，可能是去甲腎上腺素能神經和乙酰膽堿反應B細胞之間的中繼。

      脾臟和大腦連接的神經回路

      研究人員識別了兩個關鍵大腦區(qū)域（杏仁核和下丘腦室旁核），包含連接脾神經的神經元。這些區(qū)域是包含心理應激（例如恐懼或威脅情況）反應的主要中樞，在調節(jié)神經內分泌激素的產生中有至關重要的作用。例如一條稱為下丘腦-垂體-腎上腺軸的通道。

將光纖植入大腦的PVN和CeA區(qū)。紅色，ChR2 +神經元。電極植入脾神經周圍

       行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答

       通過光遺傳學實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經元后幾秒鐘之內就會記錄到脾神經的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接。通過CRH神經元剔除、DREADD化學遺傳學抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經元活性對應調控了脾內B細胞應答產生漿細胞的過程。杏仁核（CeA）和室旁核（PVN）中表達促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的神經元連接到脾神經。這些神經元的消融或藥理學抑制作用減少了漿細胞的形成，而這些神經元的藥理學激活作用增加了免疫后的漿細胞豐度。

       盡管這些基于電路的實驗方法為大腦-脾軸的存在提供了關鍵證據(jù)，但研究人員也需要使用激活大腦“壓力中心”的適當干預措施來測試他們的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核中的神經元在一條途徑中起作用，導致腎上腺應激反應中分泌激素糖皮質激素，而糖皮質激素有潛在的免疫抑制作用。腎上腺分泌的糖皮質激素濃度可能取決于應激的嚴重程度，為了避免可能的糖皮質激素驅動的免疫抑制可能干擾抗體產生的分析，研究人員將小鼠置于升高的平臺上，這提供了一種只引起中度應激的行為狀態(tài)。從而導致CeA和PVN CRH神經元的激活并增加漿細胞的形成。在免疫的小鼠中，一種依賴于完整的脾神經CeA和PVN中的CRH神經元的方式誘導抗原特異性IgG抗體的增加。由此證明，這種抗體的產生依賴于他們所描述的大腦回路中促腎上腺皮質激素產生的神經元。

       監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。抗原接種后第二周里，每天經歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應答的效果，依賴于CRH神經元、依賴于脾神經、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。

雖然高臺站立可以看作是一種應激范式，但并非所有導致應激狀態(tài)的行為都能增強免疫。作者測試了神經生物學研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經元，但抑制 CeA 的 CRH 神經元，致使機體持續(xù)產生高水平的糖皮質激素，對免疫應答產生了抑制作用。

       在這項研究里鑒定、證明了一條對適應性免疫具有增強功能的腦-脾神經軸，通過確定特定的腦脾神經聯(lián)系，該神經聯(lián)系可以自主增強體液反應并通過身體行為表現(xiàn)出免疫刺激作用，揭示了CRH神經元的雙重免疫調節(jié)功能：垂體-腎上腺神經內分泌免疫抑制作用和經神經環(huán)路直接作用于脾的免疫增強作用。揭示了大腦對適應性免疫的控制，并提出了通過行為干預增強免疫能力的可能性。我們適度鍛煉以增強免疫力，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。反之過量運動后人們易于感冒，可能是過度應激導致的免疫抑制超越了免疫增強效果。

       未來通過神經免疫學的進一步研究，應該可能在特定神經元、神經環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌姟懊庖吡Α倍_選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學依據(jù)。